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你身体里藏有多少“垃圾DNA”?它们的任务很神秘

乐鱼体育APP下载 动态 2021-06-20 22:03

生活中,什么是垃圾,为人熟知;而在人类基因探秘征途中,哪些DNA是垃圾、有没有垃圾DNA,科研人员莫衷一是。

“有一点可以肯定,‘垃圾DNA’绝不是垃圾。”武汉科技大学生物医学研究院教授顾潮江说,对人类基因的研究存在阶段性认知和判断,“知之为知之,不知为不知,是智也。”科学探索亦如此。长期以来,有关“垃圾DNA”的研究成果层出不穷,相互之间既有佐证也有背离,逐步解开“垃圾DNA”基因奥妙所在。

图片来源:视觉中国

“垃圾DNA”名称,从英文“Junk DNA ”直译而来,其概念最初由日本遗传学家大野乾提出,以描述基因组中不能够编码蛋白质的DNA序列。

顾潮江介绍,根据早期定义,人类基因中负责编码蛋白的基因数目仅4万个,只占基因组的2%,其他98%均被列为“垃圾DNA”。

伴随科研进步,“垃圾DNA”现在泛指基因组序列中没有编码功能,既不生成RNA也不产生蛋白质的片段,包括多种类型的“Non-coding DNA,非编码DNA”。它们在人类基因组中以重复序列形式广泛存在,结构上分为散在重复序列、串联重复序列和片段重复序列,根据重复次数可以分为中度重复序列和高度重复序列。

早在2003年,ENCODE (The Encyclopedia of DNA Elements)计划启动,吸引全球400多名科学家参与。该计划在人类基因组计划描绘出人类基因组图谱基础上,研究各基因的功能信息,建立生物功能性基因目录。该计划研究结果显示,人类基因组中80%的区域具有一定生化功能。

而美国休斯顿大学生物和生化教授丹·格拉乌尔在最新一期《基因组生物学与进化》杂志发表论文称,利用全新模型对人类基因组中功能性基因进行统计,发现功能性基因占比最多只有25%,其他基因都是所谓的“垃圾DNA”,即无用甚至有害的DNA。

顾潮江认为,这个研究不仅“推翻”ENCODE的结论,还将引导科研人员重新聚焦人类基因组研究。

已有研究表明部分“垃圾DNA”起源于病毒,并能调节人体免疫系统。研究人员发现,在这个过程中,一类被称为“转座元件”的"垃圾DNA"起到重要作用。

转座元件是那些可在基因组中移动的DNA片段,看上去是病毒或细菌等病原体遗留的产物,经过数百万年进化,融入人类基因组。

顾潮江介绍,占人类基因组10%的串联重复序列,主要分布在非编码区,少数位于编码区。编码区中的串联重复序列与功能有关,非编码区的串联重复序列多分布在间隔DNA或内含子,重复单位短的仅2bp,长的可达数十碱基对,重复次数少则数次、多则几百次。重复序列的重复次数不同,是形成DNA长度多态性的基础。

同时,也有研究表明“垃圾DNA”因染色体不对称分配优先遗传给后代。2017年,一篇发表在Science的文献表明,“垃圾DNA”来源是由于染色体的不对称分配。该研究显示,两条姐妹染色体的着丝粒在雌性减数分裂过程中相互竞争以获得遗传,而着丝粒重复序列是人类基因组中最丰富的非编码DNA,具有更多重复拷贝和更多动粒蛋白的“强”着丝粒被优先遗传给后代。

“垃圾DNA”中大量重复DNA序列,能形成特殊的DNA高级结构,并以此调节附近基因的活性。一些控制基因开和关的特殊蛋白(转录因子)能特异识别基因附近的非编码“垃圾DNA”,通过与它们相互作用参与基因的抑制与激活。

顾潮江说,这些“垃圾DNA”可以视为基因的“分子”开关。

近日,美国科学家分析了11个人类组织中330个源于Alu(高度重复序列)基因组的外显子,鉴别出许多令人感兴趣的表达和功能特性的外显子,Alu是灵长类特异性的反转录转座子,通过它们制造外显子可能有助于形成灵长类的独特特性。

另有证据表明,“垃圾DNA”可通过合成调节性RNA发挥功能。它们能被转录为小分子RNA,可以控制蛋白质表达,如RNA介导的基因沉默过程称为RNA干扰,还能激活或者抑制基因的表达,协助非常复杂的细胞分裂、分化等生理现象。

顾潮江介绍,若将这种方法用于医学上,可使癌症基因沉默,意义重大。还有研究表明,“垃圾DNA”有可能改变基因组装方式。

此前,美国北卡罗来纳大学研究人员发现:一些“垃圾DNA”中的小片段遗传序列告诉基因如何剪接,或提高或抑制剪接过程,从而改变基因组装方式。

更为重要的是,“垃圾DNA”从多个方面影响人类生活,涉及免疫系统疾病、肿瘤发生、神经系统疾病及发育甚至长相等。

德国马克斯·普朗克研究所、英国牛津大学等机构科学家合作发现,化疗之后,骨髓中造血干细胞会利用“垃圾DNA”转录产生RNA分子增强活化,产生新鲜细胞,促进血液再生。

研究人员还发现,随着个人基因组测序人数迅速增加,解读它们基因组中的突变、尤其是非编码区突变时,最近在“垃圾DNA”区域中找到近百个乳腺癌与前列腺癌的潜在“导火索”,预示“垃圾DNA”可作为潜在癌症病源。还有研究人员表示,已在霍奇金淋巴瘤内证明了“垃圾DNA”在何种情况下能够保持活性,从而加快肿瘤生长速度。

与上述观点不同的是,巴斯大学和剑桥大学的研究人员研究发现,位于基因间的“垃圾DNA”可以转录形成非编码RNA,而这一过程可以阻断细胞癌化。

此外,美国科研人员开发了一种新的生物信息学方法,用于从测序数据中识别和确定从头串联重复序列突变(简称新生TR突变),并对患有ASD(孤独症谱系障碍)的先证者和未患病手足中的新生TR突变进行全基因组特征分析。发现在ASD先证者中全基因组范围内均存在大量新生TR突变,在胎儿大脑调节区域更为富集,且预计在进化上更具危害性。

近日,一篇刊登在国际杂志Neuron上的研究报道称,发现被认为是“垃圾DNA”的反转录转座子LINE-1在精神分裂症患者的大脑中水平很高,且可以修饰与精神分裂症相关的基因的表达情况,因此,研究人员推测其可能是引发精神分裂症发生的主要原因。

同时,将这部分“垃圾DNA”置于引发精神分裂症的遗传因子下研究,利用全基因组学分析,研究人员发现在精神分裂症患者中,LINE-1可以插入到与突触功能相关的基因中,使其正常功能被破坏,故而认为该“垃圾DNA”或是引发精神分裂症的罪魁祸首。

顾潮江介绍,国外研究团队在发育分子机制研究中,发现在发育期间,来自“垃圾DNA”转录的微RNA(microRNA, miRNA)在这种细胞与胚层分配过程中发挥着重要作用。悉尼雪梨百年研究所的研究人员通过新一代基因测序技术和复杂的计算机分析技术揭示,特定的白细胞如何使用非编码的DNA来调节一系列控制形状和功能的基因的活性。

十分有趣的是,美国劳伦斯伯克利国家实验室的研究人员发现,“垃圾DNA”中有一些序列片段,可以像开关或放大器一样影响脸部基因的作用。眼睛或大或小、鼻子是否挺拔、头颅形状等,可能都与这些被称为“增强子”的序列片段密不可分。

见一叶而知秋,拨云见雾,面对“垃圾DNA”还有哪些疑问亟待解答?

顾潮江说,随着后基因组时代到来,“垃圾DNA”解读得益于测序技术的进步。第二、三代测序技术极大地提高测序通量,可以一次性完成从数十万到数百万的DNA分子测序,使得对一个物种的基因组和转录组深度测序变得方便易行,为“垃圾DNA”解读提供了技术支撑。

目前,伴随越来越多有功能的“垃圾DNA”被认识和鉴定,实际意义上的“垃圾DNA”将会越来越少。

顾潮江认为,今后或应将继续深度分析大量重复序列(“垃圾DNA”)在以下十个方向中的功能,即DNA复制的调控,转录调节,为遗传物质的程序性重排标记位点,影响染色体的正常折叠和维持,控制染色体与核膜的相互作用,控制RNA加工、编辑和剪接,调制翻译,调节胚胎发育期,DNA修复和帮助对抗疾病。

顾潮江说,不久前,法国蒙彼利埃大学克里斯托弗·格鲁纳、德国吉森大学克里斯托弗·格里维尔丁等人在《基因组生物学与进化》杂志发表论文称,“垃圾DNA”的时代已经结束。与此同时,随着生命科学不断发展,人们也逐渐意识到“垃圾DNA”不再垃圾。

“随着技术更新和研究深入,‘垃圾DNA’中会产生越来越多的功能序列。”顾潮江坚定的表示。

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